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Cell Res | 非编码RNA翻译成蛋白质?张弩/徐建波/姚宏伟/闫超发现KRAS致癌信号的关键调控因子

2022-10-31

  在大约30%的人类癌症中发现了RAS癌基因突变,但除了KrasG12C突变外,直接靶向治疗RAS仍然被认为在临床上不切实际。 

  20221014日,中山大学张弩,徐建波,苏州大学姚宏伟及南京大学闫超共同通讯在Cell Research 在线发表题为A novel protein RASON encoded by a lncRNA controls oncogenic RAS signaling in KRAS mutant cancers的研究论文,该研究报道了由长基因间非蛋白编码RNA 00673 (LINC00673)编码的新蛋白RASON (RASON)是致癌RAS信号的正调控因子。RASON在胰腺导管腺癌(PDAC)患者中异常过表达,在体外促进人PDAC细胞系增殖,在体内促进肿瘤生长。CRISPR/ cas9介导的小鼠胚胎成纤维细胞Rason敲除能抑制KRAS介导的肿瘤转化。在LSL-KrasG12D;Trp53R172H/+老鼠中Rason基因缺失可消除KRAS驱动的胰腺癌和肺癌肿瘤的发生。 

  从机制上讲,RASON直接结合KrasD12V,抑制固有的和GTPase激活蛋白(GAP)介导的GTP水解,从而维持KrasD12V处于GTP结合的多活性状态。在治疗上,去除RASON可使KRAS突变的胰腺癌细胞和患者衍生的类器官对EGFR抑制剂敏感。总之,该研究发现RASONKRAS致癌信号的关键调控因子,是KRAS突变癌的一个有前途的治疗靶点。 

    

  人类RAS基因家族包括KRASHRASNRAS,它们都编码21 kDaGTPase小蛋白,在细胞膜上被激活,并将细胞外生长刺激信号转导到细胞内效应信号级联。RAS蛋白是二元分子开关,在“ON”状态(GTP结合)“OFF”状态(GDP结合)之间循环。这两种状态之间的微妙平衡主要是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)控制的,它将RAS-GDP转化为RAS-GTP;以及通过水解将RAS-GTP转化为RAS-GDPGTP激活蛋白(GAP) 

  大约30%的人类癌症中都发现了激活RAS突变。在三个RAS基因中,KRAS在人类癌症中的突变频率明显高于HRASNRAS。例如,在大约12%-15%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中检测到KRASG12C突变;而超过90%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者携带KRAS突变,尤其是KrasG12DKrasG12V亚型。这些突变被认为损害KRAS-GTP的固有GTP酶活性和KRAS-GTPGAP介导的GTP水解速率,从而导致构成活性的致癌KRAS信号。 

    

  RASON调控致癌KRAS信号的原理图(图源自Cell Research  

  尽管RAS信号在人类癌症中起着至关重要的作用,但在过去的40年里,直接靶向RAS蛋白一直是一个巨大的挑战。针对上游生长因子受体(EGFR)的替代疗法已应用于非小细胞肺癌和结肠癌,但那些有RAS突变的患者被排除在外。此外,野生型RAS患者对EGFR抑制剂的二次耐药通常是由获得性RAS突变驱动的。另一方面,靶向RAS下游效应子,包括RAFMEK,对RAS突变型癌症的疗效有限最近,通过共价结合直接靶向KrasG12C突变体的小分子化合物已被批准用于NSCLC的治疗。 

  然而,针对其他KRAS突变的策略,如KrasG12DKrasG12V,这是PDAC中普遍存在的突变亚型,是迫切需要的。在这里,该研究报道了一种被称为RASON (RASON)的新蛋白质的发现,它在致癌RAS信号通路中起着关键作用,是突变KRAS驱动的癌症的一个脆弱的治疗靶点。 

  

  (来源:iNature 

  原文出处:Cheng R, Li F, Zhang M, Xia X, Wu J, Gao X, Zhou H, Zhang Z, Huang N, Yang X, Zhang Y, Shen S, Kang T, Liu Z, Xiao F, Yao H, Xu J, Yan C, Zhang N. A novel protein RASON encoded by a lncRNA controls oncogenic RAS signaling in KRAS mutant cancers. Cell Res. 2022 Oct 14. doi: 10.1038/s41422-022-00726-7. Epub ahead of print. PMID: 36241718. 

    链接:https://www.nature.com/articles/s41422-022-00726-7 

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