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Cell Metab | 张召等通过正向遗传学筛选揭示肥胖发生的新机制

2022-10-31

  肥胖患病率的上升已成为对人类健康的主要威胁之一。肥胖会显着增加各种疾病的风险,例如 2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、高血压、心血管疾病和某些癌症。肥胖的发生发展是一个由遗传因素和环境因素共同决定的复杂过程[1]。近几十年来,人们生活水平的提高和生活方式的改变显著增加了肥胖的风险。然而,基于同卵双胞胎和异卵双胞胎的比较,在相同的致肥胖环境中基因构成的不同对于肥胖的发生依然至关重要[2]。最新的数据估算出肥胖的遗传率约为70%。目前为止,大量的证据表明肥胖的易感性主要由遗传因素决定,而环境因素则决定了肥胖的表达程度[3]。由于小鼠与人类在生理上的相似性,繁殖率高,世代时间短以及完善的遗传学操作工具,小鼠成为了研究肥胖最广泛使用的临床前动物模型。自从1950年发现自发突变肥胖小鼠obeseob)和1994年瘦素(Leptin)基因的定位克隆以来,大家对于肥胖的发生机制有了很多的了解[4-5]。尽管如此,自发突变产生的肥胖小鼠模型非常有限。即使到今天,大多数实验室采用的经典遗传学定位克隆方法依然费时费力。 

  20221012日,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的张召团队和Bruce Beutler团队在Cell Metabolism杂志上合作发表了一篇题为Obesity caused by an OVOL2 mutation reveals dual roles of OVOL2 in promoting thermogenesis and limiting white adipogenesis的文章。他们通过从小鼠大规模遗传学筛选出发,发现了一个新的调节能量代谢的基因Ovol2,并在分子水平上揭示了该基因突变导致肥胖的机制。 

    

  为了寻找导致肥胖的新基因,研究人员利用了一个小鼠随机诱变筛选平台。该平台由诺贝尔奖获得者Bruce Beutler博士开发,是目前世界上最大的小鼠正向遗传学诱变筛选平台。随机诱变的小鼠在进行不同的筛选实验同时会被称量体重。当体重数据被上传到Mutagenetix之后,筛选平台会自动发现体重异常的突变小鼠以及定位导致该表型的突变基因。通过遗传筛选,研究人员发现了一种由于Ovol2基因突变导致的异常肥胖小鼠。之前关于OVOL2的研究主要集中于上皮间质细胞转化在发育以及癌症中的功能。由于Ovol2基因的敲除会导致小鼠在胚胎期致死,而新发现的Ovol2突变小鼠可以正常存活,所以研究人员利用该突变小鼠发现了OVOL2蛋白在能量代谢中的全新功能。 

  首先,研究人员利用一系列小鼠体内实验去探索Ovol2突变小鼠肥胖的原因。目前大多数的小鼠肥胖是由于过度进食所导致,而Ovol2突变小鼠并没有在肥胖发生的初期过量进食。研究人员发现Ovol2突变小鼠非常不能耐寒,并且在常温环境中的能量消耗与正常小鼠比显著降低,暗示着这可能是变胖的直接原因。小鼠中的白色脂肪主要负责储存多余的能量,而棕色脂肪和米色脂肪可以通过燃烧脂肪而产生热量。与不耐寒的表型相符合,Ovol2突变小鼠的棕色脂肪和米色脂肪有着很严重的功能缺陷。一系列的体内体外实验表明,OVOL2对于棕色脂肪和米色脂肪的正常功能至关重要。研究人员还发现Ovol2突变小鼠的白色脂肪不仅细胞体积变大,数量也显著增加。通过生化实验和质谱技术,研究人员发现OVOL2能和控制脂肪细胞分化的关键转录因子C/EBP结合,从而限制白色脂肪细胞的过度生长。最后,研究人员在小鼠脂肪细胞中特异的提高Ovol2的水平,从而实现了在高脂食物喂养下小鼠的减肥功效。 

  综上所述,该研究揭示了OVOL2蛋白在维持白色储能脂肪和棕色耗能脂肪动态平衡中发挥了重要功能,并为未来开发治疗肥胖的药物提供了一个新的潜在靶点和思路。 

    

  该研究论文由德州大学西南医学中心助理教授张召和Bruce Beutler教授合作完成。张召实验室于2020年成立,基于大规模的小鼠诱变筛选平台,实验室已经鉴定出数十种新的导致肥胖,糖尿病,脂肪肝的小鼠模型并研究其分子机制。目前张召实验室正在招聘博士后中,欢迎感兴趣的投递简历。 

  

  (来源:BioArt 

  参考文献: 

  1. Franks, P. et al. Exposing the exposures responsible for type 2 diabetes and obesity. Science. 354, 69-73 (2016). 

  2. Wardle, J. et al. Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment. Am J Clin Nutr. 87, 398-404 (2008). 

  3. Hemani, G. et al. Inference of the genetic architecture underlying BMI and height with the use of 20,240 sibling pairs. Am J Hum Genet. 93, 865-875 (2013). 

  4. Ingalls, A. et al. Obese, a new mutation in the house mouse. J Hered. 41, 317-318 (1950). 

  5. Zhang, Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 372, 425-432 (1994). 

 

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