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中科院徐华强/尹万超团队联合济民可信解析奥密克戎BA.1和BA.2的传染增强和免疫逃逸的机制,并探讨奥密克戎潜在的鼠源进化路径

2022-04-27

  202111月以来,新出现的Omicron变异株,传染性增强,迅速取代以Delta以主的多种令人担心的变异株(VOC,成为主要流行变异株;同时携带大量突变,具有较强免疫逃逸能力,给全球的疫情防控带来巨大挑战。流行的新冠病毒Omicron变异株包括BA.1BA.2两种。然而,BA.2BA.1变异株传播速度更快,造成的确诊病例已在20222月底超过BA.1病例。但是,Omicron BA.2传播如此快的潜在分子机理,不是很清楚。 

  2022413日,中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合济民可信研究团队在预印版平台bioRxiv 在线发表未经同行评审的题为Structural and biochemical mechanism for increased infectivity and immune evasion of Omicron BA.1 and BA.2 variants and their mouse origins的研究论文,受体结合研究表明,BA.2 刺突三聚体对人 ACE2 的效力是野生型和 Omicron BA.1 病毒株刺突三聚体结合ACE2 效力的 11 倍和 2 倍。 BA.2 刺突三聚体的结构表明刺突三聚体中的所有三个受体结合域 (RBD) 均处于开放构象,准备好与人 ACE2 高亲和力结合,为增加 BA.2 的感染性奠定了基础。  

  JMB2002 是一种治疗性抗体,可有效抑制 Omicron BA.1,也显示出对 Omicron BA.2 的有效中和活性。此外,BA.1 BA.2 刺突三聚体都能够与小鼠 ACE2 高效结合。相比之下,野生型刺突三聚体与猫 ACE2 结合良好,但与小鼠 ACE2 不结合。与小鼠 ACE2 结合的 BA.1 BA.2 刺突三聚体的结构揭示了它们高亲和力相互作用的基础。总之,这些结果表明 Omicron BA.1 BA.2 变体来自人---人循环的可能进化途径,这可能对建立对抗病毒感染的有效策略具有重要意义。 

    

  202111月以来,新出现的Omicron变异株,传染性增强,迅速取代以Delta以主的多种令人担心的变异株(VOC,成为主要流行变异株;同时携带大量突变,具有较强免疫逃逸能力,给全球的疫情防控带来巨大挑战。统计数据显示,全球确诊人数和死亡病例仍在持续攀升,累计确诊已突破5亿病例,目前每天的新增病例仍然超过100万例,且几乎均由Omicron变异株感染。流行的新冠病毒Omicron变异株包括BA.1BA.2两种。相较之前出现的多种令人担心的变异株(VOCOmicron变异株都带有更多突变,特别是参与病毒感染入胞的囊膜表面的刺突蛋白,使得近90%的中和抗体无效或效力降低。 

  研究团队在前期的紧急攻关中,迅速解析BA.1变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构,结合功能实验从原子水平说明了BA.1变异株传染性增强,以及免疫逃逸分子机制;并攻克了BA.1变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构,阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制。相关工作于202228日,以Structures of theOmicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody 为题在线发表于Science 杂志。 

  然而,BA.2BA.1变异株传播速度更快,造成的确诊病例已在20222月底超过BA.1病例(图1A。特别值得关注的是,在亚洲多个新冠疫情重灾区,包括韩国、中国香港和中国上海等地,确诊病例几乎都是BA.2引起。统计数据显示,上海近期每天的阳性感染者也超过2万例,累计阳性感染者已超过30万例,疫情防控压力远超2020年初新冠暴发初期的武汉疫情。中国香港和上海作为中国最著名的两个特大城市,因为BA.2的传播,给人民生活和工作造成了巨大影响,同时也给经济建设带来了巨大损失。 

  研究团队聚焦Omicron变异株刺突蛋白,开展系统的功能测定和机制研究。结合力检测显示BA.2相比BA.1变异株刺突蛋白,结合受体ACE2的能力增强2倍左右;同时热力学实验显示BA.2相比BA.1变异株刺突蛋白,拥有更稳定的受体结合功能域(RBD),以及更为灵活的变异株刺突蛋白三聚体;从解析的BA.2刺突蛋白结合其受体ACE2的结构中,同样看到刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用,形成类似BA.1变异株刺突蛋白结构中的RBD二聚体(图1B-1C);另外,从解析的BA.2刺突蛋白结合其受体ACE2的结构,可以看到BA.2相比BA.1变异株刺突蛋白,更倾向于处于RBD打开的可以结合受体ACE2的构象,这些信息都说明了Omicron变异株BA.2BA.1传染性增强的问题。 

  综合BA.2BA.1变异株刺突蛋白分别结合受体人源ACE2的结构,该研究发现刺突蛋白上只有少数(不到10%)的突变位于蛋白内部,其它突变都位于刺突蛋白表面(图1B),包括多类中和抗体结合的抗原表位,这从结构上说明了Omicron变异株BA.2BA.1都可以抵抗大部分中和抗体的分子机制。从突变数量看,BA.2BA.1变异株刺突蛋白分别拥有3137处点突变,而BA.2BA.1变异株刺突蛋白相比,也有22处点突变差异。从刺突蛋白1273个氨基酸序列的整体看,Omicron变异株的突变率都在3%以内,刺突蛋白表面的大部分仍与原始株接近,因此以原始株为基础研发的初代疫苗和部分中和抗体,仍可以在一定程度上保护Omicron感染者,这也从结构上了说明了初代疫苗引起的抗Omicron变异株的免疫保护机制,同时也为提倡尽快尽早进行第三针新冠疫苗全员接种提供了理论依据。 

    

  1  A2022年以来三种突变株新冠病毒感染占比变化图;BOmicron BA.2 相对原始型的突变位点展示;COmicron BA.2突变株刺突蛋白三聚体结合受体3ACE2的结构侧面展示;DOmicron BA.2突变株刺突蛋白三聚体结合抗体JMB2002的结构顶面展示;E,抗体JMB2002阻碍人ACE2蛋白结合突刺蛋白图示。 

  同时,研究数据显示,济民可信邓俗俊团队开发的新型作用机制的中和抗体JMB2002,同样可以结合BA.2变异株刺突蛋白,并抑制BA.2变异株病毒复制,且保持与抑制BA.1变异株相当的活性。研究团队进一步攻克了BA.2变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构(图1D)。通过结构比较,可以看到,JMB2002结合BA.2BA.1变异株刺突蛋白相同的抗原表位,也是通过阻碍刺突蛋白结合其受体ACE2实现对BA.2变异株的抑制的(图1E)。这些数据进一步佐证了JMB2002抗体具有广谱抗新冠病毒的巨大潜力。 

    

  2  A,小鼠源ACE2蛋白能够与Omicron BA.2BA.1突刺蛋白结合;B,人,小鼠,猫,大鼠,狗ACE2蛋白分别结合原始型、Omicron BA.2BA.1病毒株突刺蛋白结合能力差异;COmicron BA.2BA.1突变株刺突蛋白三聚体分别结合2个小鼠ACE2受体的结构;D,不同新冠病毒株对人、鼠、猫的选择性感染。 

  为了更好的防控Omicron引起的新冠疫情,研究团队进一步探讨了Omicron潜在的进化路径。通过纯化超过20种不同物种的受体ACE2蛋白,进行结合Omicron和原始株刺突蛋白的结合力测定和比较,数据显示,与人源ACE2结合Omicron刺突蛋白增强不同,多种动物来源的ACE2,包括马、猪和羊结合Omicron刺突蛋白的能力,相较原始株都下降明显;而猫源ACE2结合Omicron和原始株刺突蛋白的能力相当;意外发现,不能结合原始株刺突蛋白的小鼠ACE2,却具有相似于人源ACE2的结合Omicron刺突蛋白的能力(图2A-2B)。 

  研究团队迅速解析了BA.2BA.1变异株刺突蛋白分别结合小鼠ACE2的高分辨冷冻电镜结构,发现Q493RQ498R N501Y三个点突变,在介导结合小鼠ACE2的相互作用中起到关键作用(图2C-2D)。这些数据提示Omicron突变株可能具备在野生型小鼠传播的能力,并阐述了相关的分子机制。随后,研究团队提出Omicron突变株可能是通过新冠病毒感染宠物猫,并进一步感染小鼠,在小鼠内进化后,又传染给人和猫的潜在循环,这对预防和控制新冠疫情具有一定的引导作用。 

  

   (来源:iNature 

  原文出处:Youwei Xu, Canrong Wu, Xiaodan Cao, et al. Structural and biochemical mechanism for increased infectivity and immune evasion of Omicron BA.1 and BA.2 variants and their mouse origins. bioRxiv. April 13, 2022. https://doi.org/10.1101/2022.04.12.488075 

  链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.12.488075v1 

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